クローン病の治療法－薬を使った内科的治療から手術による外科的治療まで－

◆ 監修

内科：福岡大学医学部消化器内科学講座 主任教授 平井郁仁 先生

外科：福岡大学筑紫病院 外科 二見喜太郎 先生（当時）

クローン病の治療法を知る前に

クローン病ってどんな病気？

炎症性腸疾患（IBD）のひとつであるクローン病（CD）とは、大腸・小腸を中心に、口腔から肛門までの消化管のあらゆる部位に非連続性（スキップ病変）の炎症が起こり、潰瘍などが生じる原因不明の疾患です。腸管の壁の構造は粘膜を含め4層構造になっていますが、全ての層に炎症が起こる（全層性炎症）ため、深い傷が腸管外にも及び瘻孔（腸と腸、腸と皮膚などがつながってしまうこと）や膿瘍（お腹に膿がたまること）を起こすこともあります。これらは腸管合併症と呼び、腸管の狭窄とともに外科手術の原因になります。また、関節や皮膚などに合併症（腸管外合併症）が生じることも多く、小児発症では成長障害などが起こりやすいので、適切な治療を根気よく続けていくことが大切です。薬物療法と並行して、食事を栄養剤に置き換える「栄養療法」を行うことが多いのもクローン病の特徴です。

根治療法は確立されていないので、まずは腸の炎症を抑え、日常生活が支障なく送れる「寛解状態」を維持することが最大の治療目標になります。

クローン病の症状

クローン病では、以下のような症状が現れます。肛門の症状は腸管症状である腹痛や下痢に先行して生じることも少なくありません。

おなかの症状

• 腹痛
• 下痢
• 下血
• 血便
• 粘血便

その他の症状

• 発熱
• 体重減少
• 肛門痛
• 関節痛
• 口内炎

クローン病の病型分類

クローン病は、病変部位によって、大きく分けると以下の3種類になります。（もっと細分される場合もあります）

・小腸型：病変が小腸にのみ発生
・小腸・大腸型：病変が小腸と大腸の両方に発生
・大腸型：病変が大腸にのみ発生

この場合の病変とは、縦走潰瘍や敷石像などの典型的な病変を指します。

クローン病の重症度分類

クローン病の重症度は「軽症」「中等症」「重症」があります。クローン病の治療では自分が今どのくらいの状態なのかを知ることが非常に重要ですので、主治医にしっかり確認し、自分でも把握しておくようにしましょう。

重症度は、主に以下のCDAI（Crohn’s disease activity index）を用いて診断されます。これは、クローン病の代表的な活動指数であり、世界的にも通じる国際判断基準です。150点未満を「寛解」とし、それ以上を軽症～重症に分類します。1週間の便回数、腹痛の度合い、合併症、血液検査の所見などの項目を点数化したものです。

*：CDAI（Crohn’s disease activity index）

（潰瘍性大腸炎・クローン病診断基準・治療指針（令和2年度 改訂版（令和3年3月31日）より）

クローン病の内科的治療

クローン病の内科的治療では、まず重症度と病型を確認し、その人の症状に合った薬剤や栄養療法を選択します。これは単独あるいは併用して行います。原因が不明で治療法はまだありませんが、正しい治療を継続することで増悪・再燃を防ぎ、寛解状態を維持することが望めます。

5-ASA製剤

• 
• 
• 
• 

5-ASA（5-アミノサリチル酸）製剤は、IBDの治療薬として古くからあるお薬で、クローン病でも第一選択薬として用いられています。しかし、基本薬としての効果は潰瘍性大腸炎ほど期待できず、ほとんどの患者さんでは他の治療との併用が必要です。

薬剤の作用機序はいくつか考えられていますが、腸内で局所的に働き、細胞に炎症を引き起こす原因となる活性酸素やロイコトリエンの生成を抑えます。

サラゾスルファピリジンは、5-ASAとスルファピリジン（SP）の化合物です。服用すると、大腸の中の細菌により、5-ASAとスルファピリジン（SP）に分解・吸収され、有効成分である5-ASAが腹痛・下痢・血便などの症状を抑えます。しかし、スルファピリジンの副作用（アレルギー症状、発熱、男性不妊など）や薬剤の色素である橙色の着色（コンタクトレンズが着色したり、涙や尿に色がつく）が問題視されていました。

それらの問題を解決すべくスルファピリジンを除き、有効成分の5-ASAのみを取り出した薬として開発されたのがメサラジンです。メサラジンを腸管局所で作用させるためには、胃や小腸で吸収されずに大腸まで届ける必要があります。これにはいくつかの方法があり、薬剤によって異なります。

5-ASA製剤は、活動期には腹痛・下痢・血便などの主症状を抑えることを目的に、寛解期には寛解持続を目的として使用します。約50～80％の活動期のIBD患者さんが、5-ASA製剤のみでの寛解導入が可能とされており、サラゾスルファピリジン、メサラジンのどちらでも同様の効果が得られます。しかし、潰瘍性大腸炎に比べるとクローン病は5-ASA製剤のみでの寛解導入が難しいケースもあり、その場合は他の薬剤も併用します。

ステロイド（副腎皮質ホルモン）

• 
• 
• 
• 
• 

ステロイドは、副腎で作られるホルモンの一種「糖質コルチコイド」の成分を合成してつくった薬剤です。非常に強力な炎症抑制効果があることから、IBDの特に中等症以上の治療で多く使用されています。

通常、迅速に効果を発揮し、短期的には極めて効果が高い薬剤ですが、IBDに対しては寛解維持効果はありません。無意味な「長期投与」や「短期間での繰り返し投与」は、副作用や合併症を招く原因になります。寛解導入後はできるだけ早い段階での中止を目指しますが、無理な減量・中止は、体内のステロイドホルモンが不足している状態になり、頭痛、吐き気、血圧低下などの離脱症状が起こることがあるので、徐々に減量していきます。

ステロイドについては他の薬剤に比べ、副作用や依存性などの知識を持っている患者さんが多いようです。そのため、なかには「怖い薬」と思っている人もいるのではないでしょうか。しかし、正しく服用すれば副作用も最小限に抑えられます。IBDの活動期の治療ではステロイドを凌ぐ治療法は見つかっていないとも言われていますので、医師に処方されたらむやみに怖がるのではなく、不安なことや使用期間について相談してみましょう。

ステロイドはジェネリック医薬品も合わせるとたくさんの種類があります。クローン病の治療では主にプレドニン（商品名：プレドニゾロン）、小腸下部および結腸近位部で放出するように設計された腸溶性徐放製剤のブデソニド（商品名：ゼンタコート）が使用されています。このお薬はステロイドとしての局所効果は強い反面、血中への移行が少なく、前述した副作用が軽減されることが知られています。小腸下部や右側結腸に主病変をもつ患者さんには有効性が高く、比較的安全なステロイド剤として欧米では第一選択薬として広く用いられています。

チオプリン製剤（免疫調節薬）

• 
• 

チオプリン製剤は、免疫の過剰な働きを抑えて腸の炎症をしずめる効果のあるお薬です。

クローン病の治療では、アザチオプリン（商品名：イムラン・アザニン）のほか、保険適用外ですが、6-メルカプトプリン（商品名：ロイケリン）が使用されることもあります。

ステロイドを使用している患者さんの中には、減量していくに従って、落ち着いていたはずの症状がまた悪化してしまう方がいます。そのような状態を「ステロイド依存例」といいますが、チオプリン製剤は、そのような患者さんの体内で起こっている過剰な免疫反応を調節し、ステロイド依存から離脱するための一助となります。また、ステロイド導入後の寛解維持効果だけでなく、ステロイド減量効果もあることが証明されています。チオプリン製剤は「ステロイド漸減（徐々に用量を減らすこと）」や「ステロイド治療後の寛解維持」に最適なお薬といえるでしょう。

その反面、チオプリン製剤には「即効性」がありません。効果がハッキリとあらわれてくるまでに1～3か月程度かかります。ですから、「ちっとも効果が感じられない」「自分には合わない薬なんだ」などと考えず、基本的には寛解維持を目的とした薬ですから、主治医と相談しながら可能なら（ステロイド減量・中止などの目的に応じた）効果が出るのを待ちましょう。生物学的製剤導入例では早期から並行してチオプリン製剤を使用することで相乗的な効果が期待できることも知られています。

このように寛解維持に効果が知られている薬ですが、日本人の場合、用量調節が難しいお薬でもあります。遺伝的に約1-2％の患者さんはほぼ100％の割合で高度の白血球減少や脱毛が起こることがわかっています。10-15％の患者さんは軽度から中等度の白血球減少や脱毛のリスクがあります。こうした患者さんを特定する検査が2019年2月に保険適応となりましたので、治療開始前に主治医ときちんと話し合うことが大切です。

また、チオプリン製剤の投与中は感染症にかかりやすくなります。これは、チオプリン製剤が免疫反応を抑えるお薬であるためです。ですから、投与中は感染症が流行している時期の不要な外出は避け、マスクをつけることを忘れないようにしましょう。また、インフルエンザワクチンなどの予防接種を適切に受けることを心がけましょう。摂取する前に、必ず主治医に相談するようにして下さい。

生物学的製剤・バイオ医薬品（抗TNFα抗体製剤、抗IL-12，23抗体、抗α4β7インテグリン抗体）

• 
• 

生物学的製剤である抗TNFα抗体製剤は、炎症サイトカインの一種であるTNFαという物質の発生を阻害するお薬です。TNFαは本来、腫瘍細胞を攻撃する物質ですが、クローン病の患者さんでは、TNFαが体内で過剰に産生され、炎症を引き起こすということが判明しています。また、生物学的製剤は、化学合成で作られた従来のお薬とは異なる「バイオ医薬品」です。バイオ医薬品とは、バイオテクノロジー（生物工学）を活用して作られた医薬品で、従来の化学合成で作られた医薬品と異なり、細胞や微生物に培養させて作ります。遺伝子組換えや細胞融合などを活用したもので、その代表的なものとして免疫機能を応用した「抗体医薬品」があります。抗体医薬品は体の悪い部分にピンポイントで効くため、副作用のリスクが少ないという大きなメリットがあります。一方、ある分子を長期的に抑制することによる弊害も指摘されています。

クローン病では、インフリキシマブ（商品名：レミケード）、アダリムマブ（商品名：ヒュミラ）が、既存治療で効果が不十分あるいは栄養療法が無効な中等症～重症の患者さん、ステロイド依存性でかつチオプリン製剤不耐の患者さんなどに対して使用されます。

このほかに、炎症を起こすサイトカインであるIL-12およびIL-23に対する抗体製剤のウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）が2017年から使用可能となりました。TNFαと異なり、IL-12およびIL-23は炎症を起こすメカニズムのやや上流に位置していると考えられています。すなわち、IL-12およびIL-23を抑えることで結果的にその下流で存在するTNFα、IL-6、IL-17などの炎症性サイトカイン産生を抑制して効果を発揮する薬剤です。作用機序が異なるため、抗TNFα抗体製剤の無効例や効果減弱例（最初は効いたものの、徐々に効果が弱くなってくる患者さんのことで、二次無効例と同義）への効果も認められています。一般的に効果の発現までに時間がかかることが指摘されていますが、薬物に対するアレルギーや抗体産生が少なく、効果減弱例は抗TNFα抗体製剤より少ないと考えられています。

また、2019年から抗α4β7インテグリン抗体という新たな生物学的製剤がクローン病に適応となりました。この薬は、免疫をつかさどるリンパ球が血管から腸管に移行し（ホーミングと呼ばれます）、腸管に炎症を起こす機序を抑制するというコンセプトで開発されました。血管内にあるリンパ球表面にあるα4β7インテグリンは血管側にあるMAdCAM-1（Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1）という物質と接着することで血管外に出て、腸管に侵入します。α4β7インテグリンを阻害することで、こうしたリンパ球の侵入を防ぎ、炎症性腸疾患の病態を改善します。抗TNF-α抗体の効果が薄れた症例や副作用で使用できなくなった症例にも一定以上の確率で有効とされています。腸管のみに作用することから安全性が高いことも特長です。

クローン病では、エンタイビオ（一般名：ベドリズマブ）が、既存治療で効果が不十分な中等症～重症の患者さん、ステロイドや栄養療法が無効な患者さんなどに対して使用されます。

免疫を抑制するお薬なので、感染症および肺炎や結核には十分な注意が必要です。感染していても症状が出ず、本人も気付いてないというケースがあります。ですから、治療を開始する前には感染症の検査を行い、感染症が見つかった場合はまずその治療を行い、完治を待ってから投与を開始します。特に抗TNFα抗体製剤使用者では結核菌への抵抗力が下がりますので、投与前に胸部X線検査や結核菌検査（ツベルクリン反応、抗原特異的インターフェロン-γ遊離検査など）が必要です。検査内容や結果は主治医の先生に相談して下さい。また、B型肝炎ウイルスに感染している患者さんの場合、ウイルスの再活性化によるB型肝炎の発症リスクが考慮されます。こうしたリスクの発見や軽減のための検査や治療も必要となるので、投与経験豊富な専門施設で受けることをおすすめします。

その他のお薬

クローン病の内科的治療では、上記のお薬のほか、以下のお薬を使用する場合があります。直接の治療効果が証明されていないものや薬価承認されていない治療が含まれますので、個人でのむやみな使用は危険です。副作用も少なからず報告されており、主治医のきちんとした説明のもと使用を考慮して下さい。

経腸成分栄養（エレンタール・エネーボ・ラコールNFなど）について詳しくは、「栄養療法ってなんだろう」をご覧ください。

血球成分除去療法（CAP）

血液中の活性化した白血球を吸着除去およびサイトカインの一部を除去する治療法です。通常は体を守ってくれる白血球（顆粒球、リンパ球、単球）ですが、IBD患者さんの体内ではこの白血球が活性化し、自身を攻撃してしまい、結果として腸管に炎症が起こると考えられています。血球成分除去療法では、透析のように血液を体外に循環させて、必要以上に活性化した白血球や血小板を、ビーズを通して除去します。

クローン病では、顆粒球吸着療法（GCAP、GMA）が保険適用となっています。栄養療法や既存薬物療法での治療ができず、大腸の病変に起因する明らかな臨床症状が残る中等症～重症の患者さんに対して寛解導入を目的として検討されます。

透析に近い治療と聞くと、「長時間の治療をずっと続けなくてはならないのではないか？」と不安に思う方もいるかもしれません。しかし、実際の治療時間は事前の検査なども含めて90分程度。これを通常週に1回の頻度で5～10回繰り返し行いますが、通院での治療が可能です。副作用は他の治療に比べると少ないと言われる血球成分除去療法ですが、治療後に発熱、頭痛、めまいなどの副作用の出る場合がありますので、できるだけ経験豊富な施設で受けることをおすすめします。

栄養療法ってなんだろう

クローン病の炎症を抑え、寛解導入するためには、腸管を休ませることや食事性抗原（炎症を起こす原因になる食事成分）を減らすことが有効とされています。腸管を休ませるためには食べないことが一番ですが、それでは低栄養状態になってしまいます。そこで、食事の代わりに用いられているのが「高カロリー輸液（IVH）」や、「成分栄養剤」「消化態栄養剤」「半消化態経腸栄養剤」と呼ばれる栄養剤です。

クローン病の栄養療法には、大きく分けると「静脈栄養（寛解導入にためには通常は完全中心静脈栄養を行います）」と「経腸栄養療法」の2種類があります。

■完全中心静脈栄養療法（TPN：Total Parenteral Nutrition）

鎖骨下や頚部などの大きな静脈に挿入したカテーテルから高カロリー輸液を投与する方法です。経口的に食事や栄養剤が入らないため、腸管への負担が限りなく０に近くなります。逆に言うと、腸管が使われないため、腸の消化・吸収に関わる機能は低下してしまいます。主に以下のような病態で、かつ経腸投与が困難な場合に適応されます。

成分栄養剤（エレンタール）または消化態栄養剤（ツインラインなど）を第一選択としますが、独特の臭いや味で摂取が困難な場合は、比較的飲みやすいとされる半消化態経腸栄養剤（ラコールNF、エンシュア・リキッド）を使用します。これらは、ほとんど消化を必要とせず、腸からの吸収が容易です。経腸栄養療法は副作用が少なく、寛解導入・寛解維持の両面での効果が期待されています。小腸に狭窄があり、食べたものが詰まりやすい患者さん、小腸病変が広範で低栄養状態になりやすい患者さんを中心に、日本国内で今も広く行われているクローン病の内科治療です。

臭いや味が苦手などの理由で経口摂取が難しい場合は、在宅経管経腸栄養療法（HEN：home enteral nutrition）という、経鼻チューブを用いて鼻から摂取する方法もあります。チューブを自己挿入することができるようになれば、比較的大量の栄養剤を長時間かけて投与することが可能となるため、入院を回避したり、再燃時に自宅である程度疾患活動性のコントロールが可能となります。

厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」（久松班）. 令和2年度 改訂版（令和3年3月31日）潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 令和2年度分担研究報告書. 2021. P36. http://www.ibdjapan.org/pdf/doc01.pdf

クローン病の外科的治療

手術適応となる状態

クローン病は全消化管(口腔から肛門)が侵される疾患で、しかも炎症が腸管壁深くに及ぶため、狭窄や瘻孔など内科的治療に抵抗する合併症を来たすことがあります。従って、潰瘍性大腸炎とは違って、重症度だけでなく難治化した合併症まで正しく診断、評価を行って手術適応を決める必要があります。

まず、「絶対的手術適応」となる病態は潰瘍性大腸炎と同様です。最も頻度の高いのは「穿孔」で、複数回の手術例では画像診断が難しいことがありますので、腹部の診察による痛みの性状での判断が非常に重要になります。がん合併については、長期経過例の増加により近年急増していますので、定期的な内視鏡検査とともに頻度の高い直腸肛門部の診察を欠かさないことが大切です。

クローン病の手術例では、潰瘍性大腸炎よりも「相対的適応」が多くなります。小腸を中心とした慢性炎症に合併症が加わるため、手術適応例の栄養状態は不良なことが多く、全身状態の改善目的に高カロリー輸液などの術前治療を必要とすることもあります。

腸病変に対する手術方針

クローン病は患者さんごとに罹患範囲が異なるため、術式も多岐にわたります。手術方針は難治性合併症の解除によるQOLの回復と将来的な短腸症候群の予防になります。即ち、腸管の切除は合併症を生じた病変部を含めた最小限にとどめ、炎症の軽い短い狭窄病変には狭窄形成術(sticture plasty)を行ってできる限り腸管を残す工夫を行います。

クローン病の肛門病変に対する治療

肛門病変とは？

クローン病の大きな特徴のひとつに肛門病変があり、患者さんの50～90％に合併するともいわれています。痔瘻、膿瘍、潰瘍病変など様々な病変がみられますが、正しく診断することが大切で、疼痛が強い場合や肛門が狭くなって外来での診察が難しい場合は麻酔をかけて詳しく調べることもあります。また、多発性で再発を繰り返して難治化することも多いため、適切な治療を受けるのはもちろんのこと、がんの合併も考慮した長期的な管理がとても大切になります。

肛門病変の治療

肛門病変は、病態別に治療法が異なります。腸病変と違って、内科的治療より先に外科治療が検討されることがあります。

人工肛門の適応について

直腸肛門がんの合併には直腸切断術を行います。がん以外でもseton法や薬物療法の併用で効果が見られず、著しくQOLが低下している重症の肛門病変に対しては、人工肛門の造設を検討します。一時的人工肛門と永久的人工肛門（直腸切断術）のどちらを選択するかは、個人の生活スタイルなどを考慮し、医師との話し合いのうえ決定します。一時的人工肛門造設を行った場合でも、直腸肛門病変は再燃やがん合併のリスクがあるため、継続的な観察が必要です。また、肛門病変増悪のリスクから、一時的人工肛門の閉鎖は難しい場合が多くあります。人工肛門により肛門部症状の苦しみから解放されてQOLは著しく向上しますが、狭窄や瘻孔など人工肛門部の合併症にも注意が必要です。

術後管理治療

クローン病は術後の再発率が高く、再手術になる場合も少なくありません。病変が切除しきれなかった場合は、それに対する治療を続ける必要があります。また、術後再発の早期診断には、内視鏡検査や消化管造影検査が有効です。再発や短腸症候群の可能性が高い場合には、生物学的製剤を含めた積極的な予防的治療を検討します。